La leishmaniasis constituye una enfermedad parasitaria de elevada prevalencia mundial. La búsqueda racional de nuevos fármacos anti-leishmaniales sigue siendo una prioridad hasta tanto los medios para su prevención y control sigan siendo tan limitados. En el trabajo se modeló una base datos de 196000 compuestos experimentalmente probados contra promastigotes de L. major. Se emplearon los descriptores implementados en el programa DRAGON. Los mejores resultados se lograron por la fusión de tres modelos con una clasificación correcta de 92.4% y una tasa de falsos positivos de 8.4%. Una vez concluida la fase de modelación se realizó la clasificación in silico de varias bases. Se identificó un grupo de compuestos potencialmente activos según los modelos QSAR a los cuales se les había descrito previamente actividad corroborándose el poder predictivo de los modelos. Asimismo, se logró identificar dos compuestos que mostraron actividad parasiticida por debajo de 5 µg/mL frente a promastigotes de L. amazonensis y L. major, concentraciones inhibitorias medias inferiores a 1 µg/mL y un índice de selectividad superior a 15 en comparación con la citotoxicidad en macrófagos peritoneales de ratón. Estos fueron evaluados en un modelo de leishmaniasis cutánea experimental por L. amazonensis en ratones Balb/c a dosis de 100, 50, 30 y 5 mg/Kg por vía oral. Uno de los productos no fue activo, incluso a la máxima dosis probada. El otro, sin embargo, mostró similar actividad a la anfotericina B tanto en términos de inhibición del crecimiento de las lesiones como en la reducción de la carga parasitaria.